詳解丨合成生物學行業研究報告
合成生物學是繼“DNA雙螺旋結構的發現”和“人類基因組計劃“之后，以工程化的手段設計合成基因組為標志的第三次生物技術革命。作為一門前沿交叉學科，合成生物學匯聚并融合了生命科學、工程學、基因組學、信息學、數學、化學、計算機科學等諸多學科，在醫藥、能源、材料、化工、農業等領域具有極其廣闊應用前景。
2021年以來，隨著海內外多家合成生物學企業上市和資本市場的突出表現，大量VC機構也迅速展開在該領域的密集布局。去年三季度全球合成生物學相關企業融資金額創單季度歷史新高，投資金額高達61億美元，比前期提高33%。松禾資本作為硬科技創新領域的攀登者，在該領域早已有所布局，下面松禾資本醫健團隊將從發展歷史、產業概況、驅動因素、標的梳理及基金布局等維度深度解讀合成生物學風起之后的機遇與挑戰。
目 錄
1. 合成生物學發展史
2. 合成生物學產業概況
2.1 市場規模
2.2 公司類別
3. 行業發展驅動因素
3.1 政策驅動
3.2 技術驅動
4. 合成生物學的挑戰
4.1 技術創新挑戰
4.2 道德倫理和安全風險
5. 合成生物學代表公司
6. 總結與展望
Waclaw Szybalski 于 1970年首次創造了“合成生物學”一詞，為該領域提供了一種通用語言。1977年，Frederick Sanger 發表了一篇題為《DNA Sequencing by Enzymatic Synthesis》的開創性論文，為 DNA 測序革命奠定了基礎。1978年，Smith、Arber 和 Nathans 因發現限制性內切酶（DNA合成的關鍵工具）而獲得諾貝爾獎。隨后，在1978年，對第一個基因組進行了測序（PhiX174），并合成了第一個基因（長度為207個堿基對）。20世紀90年代，兩家基因合成公司——GeneArt（現為賽默飛世爾科技的一部分）和 Blue Heron Biotech分別成立。2005年，Chan、Kosuri和Endy合成了第一個病毒：噬菌體 T7.1，這標志著完整病毒的首次全合成。2010年涌現了一些大藥企與合成生物企業的交易合作事件，如羅氏和 Evolva Holdings（藥物發現和開發）、輝瑞和 MorphoSys（蛋白質藥物開發）以及諾華和 Synthetic Genomics（DNA 疫苗）。2014年3月來自約翰霍普金斯大學和紐約大學的科學家團隊首次成功合成真核染色體。這一合成生物學里程碑表明，一個小團隊可以在不使用大量資源的情況下設計和合成完整的染色體。2015年8月，斯坦福大學的一組研究人員宣布，在罌粟植物中發現的用于產生阿片類藥物分子的完整生物合成途徑已被設計成酵母生物體這是當時酵母中最復雜的生物合成途徑。它證明了酵母作為底盤有機體的價值。2016年6月，一群領先的科學家提出了一項新的大規模合成生物學計劃：人類基因組編寫計劃 (HGP-Write)。HGP-Write 是一個使用合成生物學工具的大規模基因組合成項目，包括標準化基因、全基因組合成和CRISPR/Cas9 基因編輯等。該提案的意義在于它有可能成為多種合成生物應用的驅動力。隨著人類基因組計劃的啟動與系統生物學的興起，合成生物技術得到了快速的發展。其實質是基于工程學的原理，通過在試錯過程中引入標準化實驗手段，按照特定目標設計、修飾及構建合成生物體系，從而推動生物學從標準化、定量化和通用性等角度系統地形成工程化發展。這種方式突破了原有的生物自然進化的局限，能夠定向合成出自然界全新的化合物。在《2016—2045年新興科技趨勢報告》中也明確提出， “合成生物科技”是最值得關注的科技及發展趨勢之一，并認為“合成生物科技的進步，將推動人類跨入生物科技的新紀元”。從資本市場表現來看，合成生物行業正在走向爆發期。根據Deep Tech 2021年的研報數據，2021年全球合成生物學市場規模達73.7億美元，2016—2021年間合成生物學市場規模的年復合增長率（CAGR）達到 83.6%。中國的合成生物學市場增長也很迅猛，2016年9億美元，2020年24.78億美元，2021年達到64億美元，相比2020年以及之前增長約2～3倍。2017-2024E合成生物學市場規模（單位：百萬美元）
合成生物學產業可以劃分為上、中、下游三個部分，分別代表工具型、平臺型和產品型三個類別，如下圖所示：華大智造是華大集團旗下子公司，專注于生命科學與醫療健康領域儀器設備、試劑耗材等相關產品的研發、生產和銷售，為精準醫療、精準農業和精準健康等國計民生需求，提供實時、全景、全生命周期的全套生命數字化設備和系統解決方案。華大智造現有員工1700余人，研發人員占比約33%，業務布局遍布六大洲70多個國家和地區，在全球服務累計超過1,000個用戶，并已在全球多個國家和地區設立科研、生產基地及培訓與售后服務中心等，是全球具有自主研發并量產臨床級高通量基因測序儀能力的企業之一。恩和生物致力于為傳統化工制造產業開拓新的技術路徑，通過高效環保的方式生產可持續的生物基產品。公司已初步建成高度集成的自動化技術平臺Bota Freeway，將先進的數字化工具與實驗室自動化相結合，以計算作為核心與基礎，可實現酶、菌種以及生產工藝的構建與優化。同時，該平臺可高效完成合成生物學的設計-建造-測試-學習循環，縮短了50%的迭代周期，并進一步覆蓋了下游工藝開發和非傳統工程微生物菌株改造。藍晶微生物利用合成生物技術、基因數據和自動化平臺設計定制化的微生物，開發合成低成本的生物學分子與可降解材料PHA，公司商業化生產基地在江蘇鹽城，規劃年產能6000噸。同時公司開發了Synbio OS智能平臺，用于高通量發酵平臺的菌株篩選。瑞德林生物在多肽和酶催化領域擁有豐富的行業經驗和領先的技術儲備，致力于特色原料藥、化妝品功能原料、保健品特色原料、功能性分子砌塊等領域的開發，主打產品包括玻色因、九肽-1、依克多因、燕窩酸等。欣貝萊生物依托西工大和天工所計算能力和酶學基礎，構建了全球領先的自然界未知基因的元件庫，同時具備基于組學和蛋白質結構模擬的酶篩選、改造能力和菌株構建技術。通過分子進化學和植物基因組挖掘天然產物資源，從源頭尋找合成的通路、酶等關鍵要素。
每一個創新學科的出現都離不開必要的驅動因素。正如20世紀70年代分子生物學的創立和發展，催生了生命科學的第一次革命，隨后又直接催生了基因組學這第二次革命，那么奠定這兩次生命科學基礎分別是1953年沃森和克里克根據弗蘭克林和維爾金斯的DNA衍射圖譜推測DNA雙螺旋結構，以及1959年佩魯茨和肯德魯對血紅蛋白和肌紅蛋白三維空間分子結構的解析，被稱為二十世紀最偉大的生命科學研究的兩項成果。
圖片來源：公開信息 這兩次生命科學的革命均來源于生命科學與其他學科的交叉。數學家和物理學家不僅帶來了強大計算工具，還引入了諸如電鏡、超速離心機等分析儀器，使得在分子水平上可以深度DNA、RNA和蛋白質成為一種可能。松禾團隊認為第三次生物技術革命的驅動因素主要包括政策驅動和技術驅動兩個方面。
隨著合成生物相關技術的發展，在“雙碳”政策的影響下，全球各個國家均出臺了推動合成生物技術成果落地的政策，應用在醫藥、能源、材料、化工、農業等各個領域。美國：在2008-2014年使用公共經費對合成生物學的投入總計約8.2億美元，同時將“生物制造技術”列為2020制造技術挑戰的11個主要戰略方向之一，并承諾2050年實現碳中和；歐盟：是最早推動合成生物學路線圖的制定，并在2008-2016年在合成生物學領域制定了詳細的規劃，通過“氣候行動和可再生能源一攬子計劃”法案，形成了歐盟的低碳經濟政策框架。中國：國家衛計委在2020年8月發布了《關于擴大戰略性新興產業投資培育壯大新增長點增長極的指導意見》，支持包括建設合成生物技術創新中心在內的各項細則，促進生物技術大力發展。國家發展改革委在2022年5月10日印發了《“十四五”生物經濟發展規劃》，明確指出了包括合成生物學在內的生物經濟是未來中國經濟轉型的新動力。北京政府在“十四五”發展中強調控制溫室氣體排放，力爭在2030年前碳達峰、2060年實現碳中和；上海政府將基因編輯、重組技術及人工器官構建等合成生物學技術列為重點發展先導產業；深圳政府從開展合成生物學研究、建設合成生物中試平臺和成果轉化基地等維度大力發展合成生物相關新興產業。
基因測序時間和成本的持續減少以多種方式推動合成生物學的快速發展。其一，基因組數據庫是下游合成生物學應用的重要起點，如蛋白質表達、定向進化和代謝工程。基因測序產生了大量的電子基因序列信息，這對于設計合成基因和生物成分十分重要。其二，低成本的全基因組測序（僅需1000美元）能夠更有效地控制長基因構建體的質量，這是基因合成的關鍵步驟。新的基因編輯技術，包括成簇的定期間隔短回文重復序列 (CRISPR) 和類轉錄激活因子樣效應核酸酶 (TALEN) 系統，正在對合成生物學行業產生重大影響。這些工具允許以快速、有效的方式對基因組進行更改，從而改進并優化合成生物學工作流程。在許多合成生物學開發項目中，同時對微生物基因組進行高通量更改可以更快地進行原型設計和測試新的微生物生產系統。合成生物學CRO可以通過設計、制造和測試新型微生物底盤來判斷是否適合制造特定的產品。CRO提供一系列與合成生物學相關的服務，幫助用戶開發新的生產工藝。上游關鍵原材料（如寡核苷酸）成本的降低推動了對合成生物學產品的需求。合成基因對許多合成生物學應用很重要，它們以低成本的可用性增加了應用和客戶的數量，從而推動了銷售額的增長。生產基因成本及其關鍵原材料（即寡核苷酸）的降低推動了對合成生物學產品的需求。合成基因對許多合成生物學應用很重要，它們以低成本的可應用性增加了客戶的可及性，從而推動了產品銷售額的增長。以精確且具有成本效益的方式編輯基因的能力對于一系列合成生物學市場非常重要，可以通過設計并改造微生物的代謝通路來更高效并低成本的實現傳統化學合成無法完成的生物化學反應，從而實現產品商業化的增值。
合成生物學技術將為世界經濟和社會可持續發展提供新的動力，為解決全球能源、環境和健康等突出問題提供全新的解決方案。目前合成生物學的研究者取得了重大突破,但其發展仍在早期階段，面對經過億萬年自然選擇壓力下進化形成的復雜生命體系,人類的認識非常有限,還面臨一系列知識和技術創新的挑戰，主要包括DNA合成、產品選擇和規模化生產。
DNA合成技術包括oligo合成（一般20-200nt長度）、長鏈DNA合成（一般200nt以上長度，可達10k或更長）兩大類技術。和其他的工程領域一樣，生物技術也通過“設計-構建-測試-學習（Design–Build–Test–Learn）”四個步驟去推動新產品產生。做好“構建”這一步需要成本可控的長鏈DNA合成片段。近15年，測序成本下降超10000倍，oligo合成成本只下降約10倍；目前長鏈DNA的單堿基合成成本是其測序成本的1億倍。在上游的必要工具中，成本可控的長鏈DNA合成依然是整個合成生物學亟待突破的難點之一。人類基因組測序成本，2001-2021（單位：美元）
數據來源：NHGRI Genome Sequencing ProgramDNA合成成本，2006-2009（單位：美元/bp）長鏈DNA合成應用優勢：1）可從無到有（0=>1）設計目標基因，2）可根據需要定制各類基因突變/改造，3）不受限于樣本來源、物種間差異、物種內差異（個體多態性），4）也不太受限于基因的長度等。長鏈DNA合成應用價值：1）將有望完全取代目前以傳統分子克隆技術為主的實驗室工作流程，2）節省大量依賴模板構建人工設計基因的時間和科研經費，3）徹底改變數以百萬計研究人員的科研思路和實驗室的科研模式，4）極大提升以基因為研究基礎的相關學科發展水平，有力推動相關生物產業發展。1. 芯片法合成龍頭Twist BioscienceTwist Bio：2013年成立，2018年IPO，由Agilent前技術高管Emily Leproust博士、Complete Genomics前硬件工程VP Bill Banyai等創立；核心技術：二代芯片合成之噴墨法，相比一代DNA合成技術的通量（提升至少10000倍）、成本（降低10倍）優勢顯著；另有酶法合成技術處開發階段；主營業務：主要包括oligo pool（20-300nt長度，400美元/100 oligos起訂，交付周期為5-14工作日，多用于NGS panel等NGS應用）、長鏈DNA（0.3k-5kb長度，0.07美元/bp起訂，交付周期為6-25工作日，多用于基因合成、突變文庫、抗體生產、數據存儲等Synbio應用）兩大服務型業務；營收利潤：2021財年營收1.3億美元，近三年CAGR 75%；毛利潤快速提升中，已從2019年13%提升到2021年39%；目前收入構成中，長鏈DNA（Synbio應用)占比超50%，oligo pool（NGS應用）占比約45%；融資歷史：2014年A、B輪融910萬、2600萬美元，2015年C輪融3700萬美元，2016年D輪融6100萬美元，2017-2018年戰略輪共融1.1億美元，IPO前累計融資約2.5億美元；2018年IPO及2022.2定增3.2億美元，市值峰值曾超110億美元、2022.4市值25億美元。成立至今累計融資近6億美元，主要機構/產業投資者為ARCH Venture、Tao Venture、Fidelity、Illumina等；Twist于2022.1宣布進軍第三代DNA合成技術——酶法合成，目前處于開發階段，具有成本更低、合成質量更高（如scarless）等潛在優勢。
數據來源：Twist Bio年報DNA Script：2014年成立，由Amyris、Total前synbio技術專家Thomas Ybert博士、Sylvain Gariel、Xavier Godron等聯合創立；核心技術：酶法DNA合成（EDS，采用TdT with terminator-modified nucleotides），桌面型oligo合成儀SYNTAX于2021年上市，長鏈DNA技術處開發階段（2020年初已完成280nt原理論證/POC）；主營業務：目前主要為桌面型oligo合成儀SYNTAX System（20-80nt長度，每次運行可合成1-96條oligos，交付周期約6-13小時，多為in-house應用）等儀器及試劑耗材業務；桌面型產品應用：SYNTAX應用多元，如CRISPR gRNA庫、NGS panel、宏基因組測序等，且具有in-house使用簡單、可控、快速、安全/私密等顯著優勢；融資歷史：2016年種子輪融資250萬歐元，2017年A輪1100萬歐元，2019-2020年B輪融8900萬美元，2021-2022年C輪融2億美元，累計融資3.15億美元，主要機構/產業投資者包括Kurma、Casdin、Alexandria、Illumina、Danaher、Agilent等。
松禾團隊對于全球第二代和第三代的DNA合成企業做了詳細的統計分析，如下所示：第二代——高通量oligo化學合成/芯片合成類公司
數據來源：公開信息松禾醫健投資團隊中長期看好第三代酶法長鏈DNA合成技術，相比二代芯片技術有約10-15年發展時間差，國外已實現長鏈DNA合成POC，近期有望開始實現商業化突破，具有成本更低、合成質量更高（如scarless）、對實驗環境/人員更友好等潛在優勢，代表公司有DNA Script、Nuclera Nucleics、Molecular Assemblies、Ansa Biotech。根據中信證券的統計，國內外從事合成生物學領域的公司已多達500 家，工具型公司多是與DNA相關，提供包括測序、合成，基因編輯等服務，平臺型公司側重對菌株的篩選與改造、培養成分開發等，旨在提供生物體設計與軟件開發等合成生物平臺，由于自身缺乏應用層面的落地產品，盈利能力受限。產品型公司則打通從生物改造、發酵純化到產品改性的全產業鏈，因而更具盈利能力。然而所有產品型的公司在享受更高的盈利能力的同時，也面臨一個巨大的難點，選品。合成生物學的選品失敗的例子比比皆是，現在的合成生物學兩大巨頭 Amyris、Zymergen都經歷過這個問題。Amyris曾經用自己設計的工程細菌把糖變成石油，最終Amyris敗在了放大的過程的失敗與原油的價格下跌。而和Amyris處于同行的還有Gevo，研發通過厭氧菌消化動物糞便產生 RNG（可再生天然氣） 的項目，Gevo和Amyris一樣一直在規模化生產的路上苦苦掙扎著。Zymergen則在光學薄膜上進行了嘗試，然而Zymergen高估了光學薄膜的需求，導致的結果是Zymergen的光學薄膜沒有獲得消費者的青睞。
合成生物學的下游應用分為農業、消費類產品、化工行業以及醫療健康。對于不同領域，都有短期和中期有可能突破的技術值得關注，從技術端入手選品是一種思路。例如農業我們短期可以實現的技術有植物性蛋白質、農作物微生物組診斷和微生態藥物（益生菌）的治療，中期可以實現的技術有非養殖肉與轉基因動物；在消費類產品短期可以關注基于遺傳和微生物組的個性化用餐服務、化妝品和保健品特色原藥，中期可以關注基于組學數據監測個人健康狀態、營養和健身的生物傳感器；在化工行業短期值得關注的技術有新型材料-生物農藥/生物肥料（如RNAi農藥）和改進現有的發酵工藝——食品和飼料原料（如氨基酸、有機酸），中期值得關注的技術則是新型材料-生物聚合物（如PHA、PLA）；在醫療健康領域短期可以實現的有Car-T 細胞治療液體腫瘤，而中期值得關注的是基因驅動減少病媒傳播疾病與Car-T細胞治療實體腫瘤以及高附加值的特色原料藥和天然藥物產物。這一類選品多是選擇能源或者大宗化學品，用更低成本、更綠色的方式走替代路線，例如新能源中C16 Bioscience 就是用微生物發酵生產棕櫚油的替代品。Lanza Tech是用廢氣轉化為燃料和化學物品。而化工品也有凱賽的二元酸，藍晶微生物的PHA。針對這類的選品首先應該關注的是其對比被替代的產品是否真的有成本優勢，以及其是否真的具有實現規模化生產的能力。這里的其它產品包括了高價值的精細化學品和包括高價值的醫藥中間體在內的其它產品。核心還是因為價格高、生產難度大，往往需求也不是很大，但單價高。如果用合成生物學的辦法降低成本，也是不錯的商業模式。
對于任何一個產品而言從實驗室走向工業化都是極大的挑戰，因為菌株在大規模生產過程中，“放大效應”會非常明顯，需要依據反應溫度、壓力、氧氣、ph值及攪拌速度等關鍵工藝參數對工藝進行精細控制，否則會導致轉化率比較低甚至工業化生產的失敗。松禾醫健團隊對于規模化生產這一挑戰總結了如下幾點：微生物底盤細胞開發的基本流程包括計算機輔助的途徑挖掘、預測與重新設計、基于產物類型的宿主選擇、基于DNA組裝技術的合成模塊重組、基于基因組編輯、基因回路、蛋白質工程的代謝途徑流量精細控制以及基于轉運工程的產物輸出，整個流程遵循設計-構建-測試-學習的基本底盤細胞構建循環。同時需要使用人工智能的工具，結合已有的組學數據，完善現有的代謝途徑預測與設計模型，建立更加普適和高效的基因組編輯技術，用于改造目前難以進行遺傳操作的高產菌株，以獲得更多的底盤細胞選擇對象；建立標準化的基因回路，促使其在不同物種中能夠有效發揮功能；開發膜蛋白的高效表達和純化技術，豐富轉運蛋白的結構與功能數據庫，指導轉運蛋白的進一步改造。發酵生產是一門工程化的學科，不同于菌株設計的思維，在發酵過程中會碰到的工藝條件實現和控制等問題，很多是靠經驗積累去摸索并解決。采用通用模型來預測每個發酵工藝的放大效應是極難的，但這種普適的規律可以通過人工智能的方法在海量的數據里確立最優方法，可以極大的縮短優化時間，確定最優的關鍵工藝參數。工欲善其事，必先利其器。“器”指的就是發酵設備。按照發酵罐運行方式可分為機械攪拌通風發酵罐和非機械攪拌通風發酵罐；按照微生物的生長代謝需要可分為好氣型發酵罐和厭氣型發酵罐等。我國發酵設備制造業起步慢，但在20世紀90年代后，國內生物發酵罐的設計和制造得到了顯著改善，如材質變換成了符合食品安全標準的不銹鋼；設備體積不斷變大；設備傳動裝置和攪拌裝置也得到了升級。但不同于小分子化合物，發酵工藝中使用更多的是脆弱的“活的菌株”，因此對于發酵設備的要求極其之高，比如一些關鍵的零部件比如傳感器、攪拌探頭、溫度調節器長期被進口設備企業所壟斷。合成生物學領域的初創團隊大多都是研發背景的科研人員，在設計-構建-測試-學習的循環中投入大量的時間和精力，而當時產品即將由實驗室走向工業化的時候，往往忽略了具有豐富發酵生產經驗人才的建議導致前期研發工作的反復。因此，需要及時補齊團隊工業化生產的能力。
正如諺語所說,一個硬幣有兩面。合成生物學也是一把雙刃劍。其設計和創造“人造生命”的宗旨和工程化實踐，打破了傳統以DNA為遺傳基礎的自然進化歷程，挑戰了傳統的以生物進化的自然法則為基礎的生命倫理，也給不同國家、不同區域、不同信仰、不同群體的人帶來了差異化的生物安全挑戰。英國知名機構 Lloyd's 發布的報告列舉了幾種風險，包括實驗室外生物有機體意外釋放，生物恐怖行為，故意建造生物武器以及生物研究中可能產生的意外后果等。要有效應對這些挑戰，推動合成生物學的良性發展，各國政府就需要及時發揮有效監管作用，對道德倫理、技術規范和安全風險等層面進行規范，并及時進行預防、監測和監測，引導合生生物學的發展軌道“不跑偏”，讓這種新技術得到民眾的認可，并真正滲入到各行各業，促進經濟社會的快速發展。
麥肯錫預測70%化學工藝制造的分子，未來都可通過合成生物學方法生產。合成生物學與機器學習和自動化的結合有可能徹底改變生物工程。生物科技（BT）和信息科技（IT）的融合交叉將深刻影響人類未來發展。合成生物學作為“BT+IT”融合交叉的代表性學科，被認為將有望引領第三次生物科技革命，將可能為人類面臨的醫療、能源和環境等重大問題提供全新的解決方案。如今，合成生物學領域正在掀起新一波創業與投資浪潮，下一個“十倍增長”的商業化機會已經悄然涌現。你，準備好了嗎?
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